/ 實驗動物 /氫氧奎寧無法阻止新冠肺炎。科學家說:是時候該往前走了2020.12.06

大量的科學數據顯示這種藥無法有效治療新冠肺炎。

氫氧奎寧被一些人推崇,也有一些人認為毫無療效。但大量的研究顯示這個抗瘧疾藥物不是治療新冠肺炎的有效藥物。

圖片來源: DAVID SHAO/ISTOCK/GETTY IMAGES PLUS

身為在紐約市哥倫比亞大學醫學中心(Columbia University Medical Center)治療新冠肺炎病患的第一線醫師,Neil Schluger度過了可怕的日子。

「我早上會進入隔離區巡視,然後問實習生:『昨天狀況如何?』然後實習生說:『我有10個新冠肺炎的病患進來,但其中三個人已經過世了。』這是我從事內科醫師35年來從來沒有經歷過的」Schluger說。

當他第一次聽到氫氧奎寧,他希望這對他的病患會有效。他和同事針對在37日到48日期間住進醫學中心的1446名病患中的811開立抗瘧疾的處方。但是這個藥方似乎沒有幫助,Schluger和同事在《新英格蘭醫學期刊》(New England Journal of Medicine)中報告道。

 於是,「我們在四月時停止提供氫氧奎寧,」他說。

然而紐約市的新冠肺炎案例跟死亡病例持續下降。「如果我們拿走的是延續生命的藥,你不會預期這會發生,」他說。現任紐約醫學大學(New York Medical College)及瓦爾哈拉威徹斯特醫學中心(Westchester Medical Center)的肺部重大疾病照護及臨床流行病理學家的Schluger讚許傳統的公共健康措施—戴口罩、待在家裡跟保持社交距離—是這些舉措才使得紐約市抗疫有成。

氫氧奎寧跟其他潛在治療新冠肺炎的藥物相比,被測試的次數非常多,但卻一直無法達到預期的效果。即使不斷有研究證實氫氧奎寧對治療嚴重新冠肺炎感染者沒有好處,有些人仍然堅持這個藥物有其優點,包括美國川普總統。他在727日釋出的影片在網路上如野火般蔓延,片中他聲稱氫氧奎寧是有效治療新冠肺炎的方法。

但是壓倒性的科學證據都不支持這項論述。Schluger和其他專家認為是時候從氫氧奎寧轉移到對其他更有效藥物的測試上了。

錯誤的樣本細胞

最早期待氫氧奎寧能有效治療新冠肺炎的起因是來自實驗室的測試,實驗顯示猴子腎臟細胞內的藥物能藉由阻擋病毒入侵來抑制病毒成長。但這結果並不適用於人類的肺細胞。

在那些初期的實驗,研究者用非洲綠猴的腎臟細胞來測試藥物,俗稱Vero細胞。在哥廷根德國靈長目中心(German Primate Center in Göttingen)任職的病毒學家Stefan Pöhlmann說這些細胞對於病毒學很有用,因為它們允許很多種類的病毒在上面增長,但是造成新冠肺炎的病毒SARS-CoV-2感染猴子腎臟細胞的路徑跟感染人類肺部細胞的路徑不同,Pöhlmann和同事722日於《自然》期刊(Nature)中如此寫道。

要感染不同種類的細胞,冠狀病毒有至少兩種主要的入侵路徑。其一是病毒的棘蛋白(病毒表面突出的結構)黏附在細胞膜上的第二型血管收縮素轉換酶(ACE2)蛋白質,然後名為第二型嵌膜絲胺酸蛋白酶(TMPRSS2)的酶會切斷棘蛋白。這個過程讓病毒可以注這個過程讓病毒可以注入它的遺傳物質到細胞內,在裡面複製並製造更多病毒。

切開一條路徑

SARS-CoV-2病毒可以透過至少兩條路徑進入細胞,只有一條會對氫氧奎寧產生反應。每一條的第一步都從病毒(紅色)黏附在宿主細胞表面的ACE2蛋白開始。其中一個路徑(下方左邊的圖 示),TMPRSS2酶切斷棘蛋白,造成細胞膜跟病毒膜融合並使病毒的遺傳物質進入細胞內。最新的研究顯示,這條不會被氫氧奎寧阻擋的路徑就是病毒感染人 類肺部細胞的路徑。

另一條路徑(右圖),病毒與細胞表面ACE2結合,然後細胞會把病毒吞入一個稱為胞內體的隔間。病毒為了把遺傳物質投入細胞內,另一種酶必須切割病毒的棘蛋白。這個稱做cathepsin L的組織蛋白酶的功能在猴子腎臟細胞內會被羥氫奎寧削弱,進而阻止細胞感染。

TIANLING OU ET AL/BIORXIV.ORG 2020

這個過程讓病毒可以注入它的遺傳物質到細胞內,在裡面複製並製造更多病毒。

第二種病毒入侵細胞的方式是透過一個叫做胞內體的特別細胞隔間。病毒黏附在ACE2上後,胞內體會將病毒吞入,但是病原體必須要把其遺傳物質送出這個隔間,進入細胞的主要部分。因此棘蛋白需要被酶切割,讓病毒膜和細胞膜融合,使病毒的遺傳物質被釋放出來,同樣任職於德國靈長目中心的病毒學家Markus Hoffmann解釋道。

在猴子的Vero細胞,稱為cathepsin L(CatL)的半胱氨酸蛋白酶執行這個促進融合的切片動作。但是酶需要一定程度的酸性進行切割。氫氧奎寧跟奎寧將ph值提高太多使環境呈鹼性,因此阻止了CatL切割棘蛋白,進而阻止了感染。

但是當HoffmanPöhlmann和同事對實驗室培養品皿上人類肺部細胞測試藥物時,病毒輕易地就入侵細胞。任職於佛州朱庇特的斯克里普斯研究機構(Scripps Research Institute in Jupiter, Fla.)的病毒學家及免疫學家Michael Farzan,這是因為在肺部細胞中,SARS-CoV-2採取TMPRSS2這個更直接的路徑,不同於猴子細胞內的狀況,是奎寧及氫氧奎寧無法阻止的。

他和同事於722日在bioRxiv.org上發表的預印本也顯示氫氧奎寧無法阻擋SARS-CoV-2進入人類的細胞。這些數據尚未受到同儕審評,因此也尚未發表在科學期刊上。

Pöhlmann說,就算人類肺部細胞會製造出CatL,數量也極少。這讓病毒主要只能透過TMPRSS2路徑入侵細胞,而這條路徑不受氫氧奎寧的影響。

許多其他病毒,包括原始的嚴重急性呼吸道症候群(SARS)跟中東呼吸症候群(MERS)冠狀病毒,都用TMPRSS2路徑來啟動它們的棘蛋白。但是Farzan的研究顯示,和原本的SARS病毒相比,透過TMPRSS2這條路徑入侵人類肺部細胞對SARS-CoV-2更重要,因為SARS-CoV-2還用另一種弗林蛋白酶(furin)來切割棘蛋白(SN: 3/26/20)

弗林切割位置(furin cleavage spot)並不存在於原始的SARS病毒中,而且它可能讓SARS-CoV-2更容易入侵細胞。這種弗林切割位置通常使流感跟其他病毒更具傳染力。在 Farzan的研究裡,Furin的切割讓新型冠狀病毒更依賴透過TMPRSS2這個路徑入侵細胞,使得較間接的CatL路徑成為備用計畫。

兩個研究都發現一種叫卡莫司他甲磺酸酯(camostat mesylate)的化合物能有效抑制TMPRSS2的活性,阻止SARS-CoV-2病毒進入細胞。該藥物目前已進入臨床試驗階段。

另一個在法國的研究也發現氫氧奎寧能阻止Vero細胞受SARS-CoV-2感染,但是在人類肺部細胞不行。此外,研究者722日在《自然》期刊中指出,氫氧奎寧無法保護另外一種猴子—食蟹彌猴—不受冠狀病毒感染

研究者說,這些結果顯示用人類肺部細胞做研究的重要性。「很多『支持氫氧奎寧有效』的研究其實意義不大,因為它們用錯了實驗的細胞」,馬里蘭大學巴爾的摩分校(the University of Maryland Baltimore County)的醫藥化學專家Katherine Seley-Radtke這麼說。

Farzan說他不會責怪任何人先嘗試研究氫氧奎寧。我們只是想在新冠肺炎疫情爆發初期「抓住救命稻草」。「有很多藥一開始就被拿來用在人身上……只不過最後才發現都沒效。」

沒有參與任何新研究的Seley-Radtke說,這些新研究的意涵很清楚。「我們現在有很多關於氫氧奎寧的資訊,而且知道這種藥沒用。這不是一種直接作用抗病毒藥物。」 如某些研究者所言,這意味著奎寧跟氫氧奎寧一樣不太可能阻止病毒感染,或是讓已感染者不至於演變成重症。有些研究仍然持續測試這些藥來確認它們可否避免感染或減少變成重症的風險,即使明尼蘇達大學(the University of Minnesota)的研究顯示結果不樂觀(SN: 6/4/20)——暴露在病毒中的人無法因使用氫氧奎寧而避免感染。

對住院患者沒有幫助

撇開抗病毒活動不談,研究者曾希望氫氧奎寧可以幫助減緩過度反應的免疫系統,即「細胞因子風暴 (cytokine storm)」,這個現象會導致細胞組織損傷甚至是造成COVID-19病患死亡。會抱持這個希望的原因是氫氧奎寧也被用來治療類風溼性關節炎跟狼瘡,並能協助調節這些病患的免疫系統(SN: 5/22/20)

但是氫氧奎寧跟奎寧結果並沒有COVID-19的治療上產生效果,任職於約翰霍普金斯醫學院(Johns Hopkins School of Medicine)的感染性疾病專家Shmuel Shoham626日在一個由美國感染性疾病協會(Infectious Diseases Society of America)所贊助,宣布修正治療法指南的新聞發表會上如此說道:「結果顯示這不會是一個很好的療法選項。」他說。美國食品藥物管理局 (The U.S. Food and Drug Administration)已經撤回氫氧奎寧緊急使用授權的許可(SN: 6/15/20),而許多大型的研究也已經停止對住院的COVID-19患者測試這個藥物。

研究者於716日在《內科醫學年刊》(Annals of Internal Medicine)中表示, 跟安慰劑相比,氫氧奎寧並沒有減緩COVID-19症狀,或在防止人們演變成重症的功效方面達到統計學上的顯著意義。同樣地,研究者723日在《新英格 蘭醫學期刊》(New England Journal of Medicine)中指出,一項在巴西隨機測試超過600名輕度到中度COVID-19患者的研究發現,不管是單獨用氫氧奎寧或是混和使用另一種叫做阿奇黴素(azithromycin)的藥物,都沒有比安慰劑帶來更大的益處

有些在FDA撤回許可後的研究,發現了使用這個藥物似乎有益處。在底特律的亨利福特醫院(Henry Ford Hospital in Detroit),研究者想要知道醫院在治療COVID-19患者方面做得多好。因此感染性疾病暨流行病學家Samia Arshad跟其同事回頭檢視從310日到52日病患的紀錄。中度到重度症狀病患會被給予氫氧奎寧,如果懷疑有細菌感染,會同時施用抗生素阿奇黴素。 Arshad與同事在《國際傳染病期刊》(International Journal of Infectious Disease)中指出,整體來說,有18%COVIF-19病患死亡,而使用氫氧奎寧的群體死亡率較低,僅13.5%,但是那些同時使用氫氧奎寧跟阿奇黴素的患者有20%的死亡率。

Arshad 說他們的研究可能跟那些顯示氫氧奎寧沒有幫助的研究有出入,因為亨利福特醫院的病人更早期就接受治療了(91%的病患在入院48小時內就使用藥物),也因 為醫生使用的治療規則並沒有讓任何有心血管疾病風險的病患使用該藥物。任何用了這個藥物的病患都受到密切的監視。該醫院在FDA撤回緊急使用授權的許可後 就停止使用此藥物。

研究者630日在《一般內科醫學期刊》( Journal of General Internal Medicine)上提到,另一個檢視從313日到417日,6500名紐約市的COVID-19病患的回溯性研究也發現使用氫氧奎寧的病患死亡風險降低

然而這不足以成為用氫氧奎寧治療冠狀病毒的理由,腫瘤學家David Hsieh說道。他任職於達拉斯的德州大學西南醫學中心(University of Texas Southwestern Medical Center in Dallas),一直在檢視全世界COVID-19臨床試驗。

他和他的兄弟,即任職於賓州大學佩雷爾曼醫學院(the Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania)Antony Hsieh,以及他在西南醫學中心的同事Magdalena Espinoza74日於《醫學期刊》(Med)中指出,他們發現氫氧奎寧已經有很多冠狀病毒臨床測試,而且比起其他治療COVID-19的藥物被更多出版品提及。

第一名

搜尋科學文獻資料庫就會發現,氫氧奎寧比起其他COVID-19的藥物治療法被研究得更多。臨床前研究,如檢視藥物在動物身上或培養皿細胞上的活動用紅色標示

可治療COVID-19的潛在藥物中被研究最多的
(下面紅色的應該是 [臨床前證據])

D. HSIEH ET AL/MED 2020

那些回顧結果的研究,像是回溯性研究跟整合分析(綜合多個研究資料的研究)對於產出假設是很有用的,Hiseh說,「但如果我們開始用這些藥物"來改變做法,會陷入真正的險境。」

這是因為回溯性研究或是觀察性研究沒辦法保證獲得藥物跟沒獲得藥物的病患條件是相同的。亨利福特醫院的試驗裡,獲得氫氧奎寧治療的病患平均年齡大約比沒有獲得該藥物治療的病患年輕五歲,Schluger說。「我們知道年齡是這種疾病是否導致死亡的單一最強的預測指標。」

那些被施予氫氧奎寧的病患比起沒有被施予抗瘧疾藥物的病患更容易得到在其他研究中顯示為救命藥物的類固醇(SN: 7/22/20)。所以那些用氫氧奎寧治療的病患有關鍵性的不同。

「仔細研讀過氫氧奎寧案例數據的研究者認為該藥物的研究已經可以結束了,」Schluger說道。「如果我們因為追逐某種已被證實沒有太大效果的東西而不去嘗試其他潛在有效的事物,那會很可惜。」

原文出處:Hydroxychloroquine can’t stop COVID-19. It’s time to move on, scientists say

作者/ Tina Hesman Saey 譯者/徐安妮
審訂/Lan (輔大跨文化研究所 翻譯所)